การติดเชื้อเอชไอวีส่วนใหญ่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ได้ป้องกันระหว่างคู่นอนที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งมีเชื้อเอชไอวี การติดต่อของเชื้อเอชไอวีส่วนใหญ่ในโลกเป็นการติดต่อทางเพศสัมพันธ์ระหว่างเพศชายและหญิง
การใช้ถุงยางอนามัย ไม่ว่าจะเป็นชนิดสำหรับผู้ชายหรือผู้หญิง เป็นทางเดียวที่สามารถลดโอกาสในการติดเชื้อเอชไอวี โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ และการตั้งครรภ์ได้ หลักฐานที่น่าเชื่อถือที่สุดในปัจจุบันระบุว่าถุงยางอนามัยโดยทั่วไปสามารถลดการติดเชื้อเอชไอวีทางการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างชายและหญิงได้ประมาณ 80% ในระยะยาว โดยประโยชน์ของการใช้ถุงยางอนามัยน่าจะยิ่งมีมากขึ้นหากได้ใช้ถุงยางอนามัยในทุกครั้งที่มีเพศสัมพันธ์
ถุงยางอนามัยสำหรับเพศชายแบบที่ทำด้วยลาเทกซ์นั้นหากใช้อย่างถูกต้องโดยไม่ใช้สารหล่อลื่นที่มีน้ำมันเป็นส่วนผสมแล้วจะเป็นเทคโนโลยีที่ได้ประสิทธิภาพดีที่สุดในการลดการติดเชื้อเอชไอวีและโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆได้ ผู้ผลิตแนะนำว่าสารหล่อลื่นที่มีส่วนผสมของน้ำมันเช่นเจลปิโตรเลียม เนย หรือน้ำมันสัตว์นั้นไม่สามารถใช้กับถุงยางอนามัยที่ทำจากลาเทกซ์ได้เนื่องจากจะทำให้ลาเทกซ์ละลาย ทำให้ถุงยางอนามัยมีรูหากจำเป็นผู้ผลิตแนะนำว่าควรใช้สารหล่อลื่นที่มีส่วนประกอบหลักเป็นน้ำจะดีกว่า อย่างไรก็ดีสารหล่อลื่นที่มีน้ำมันเป็นส่วนผสมยังสามารถใช้กับถุงยางอนามัยที่ทำจากโพลียูรีเทนได้
การศึกษาแบบ randomized controlled trial หลายอันแสดงให้เห็นว่าการขลิบอวัยวะเพศชายลดอัตราเสี่ยงการติดเชื้อเอชไอวีจากการมีเพศสัมพันธ์แบบชายหญิงได้สูงสุด 60%จึงน่าเชื่อว่าการขลิบจะได้รับการแนะนำให้ทำกันมากขึ้นในหลายๆ ประเทศที่ได้รับผลจากเอชไอวี ถึงแม้การแนะนำนั้นจะต้องเจอกับปัญหาประเด็นทางการทำได้จริง วัฒนธรรม และทัศนคติอีกมาก อย่างไรก็ดีโครงการที่กระตุ้นการใช้ถุงยางอนามัยรวมทั้งการแจกฟรีให้กับผู้ที่มีรายได้น้อยนั้นเชื่อว่ามีความคุ้มค่าในการลดอัตราการติดเชื้อเอชไอวีใน sub-Saharan Africa มากกว่าการขลิบถึงประมาณ 95 เท่า
ผู้เชี่ยวชาญบางคนเกรงว่าความรู้สึกว่ามีความปลอดภัยมากขึ้นที่ได้รับจากการขลิบอวัยวะเพศอาจทำให้ผู้รับการขลิบมีพฤติกรรมความเสี่ยงทางเพศมากขึ้น ทำให้เป็นการลดผลการป้องกันโรคที่มี อย่างไรก็ดีมีการศึกษาแบบ randomized controlled trial ชิ้นหนึ่งที่ชี้ให้เห็นว่าการขลิบในชายวัยผู้ใหญ่ไม่มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศ
การจูบ หรือ การทำ Oral sex ก็เป็นอีกวิธีหนึ่งที่สามารถทำให้ติดเชื้อ HIV ได้ เพราะในน้ำลายเองก็อาจมีเชื้อไวรัสปนเปิ้อนอยู่ได้ แต่เมื่อเทียบกับโอกาสติดเชื้อจากการมีเพศสัมพันธ์แล้ว การจูบ หรือ การทำ Oral sex ก็นับว่ามีความเสี่ยงต่ำกว่า เพราะ ในน้ำลายเองนั้นมีสารฆ่าเชื้อ และหากไม่มีแผลในปาก เชื้อไวรัสก็ไม่สามารถที่จะผ่านผิวหนังเข้าไปสูร่างกายได้ แต่อย่างไรก็ดี ผู้เชี่ยวชาญทางด้านระบาดวิทยา ก็แนะนำให้ หลีกเลียง การจูบปากเพื่อลดวามเสี่ยงต่อการติดโรคเอดส์